引言
为规范化临床当中遗传性男性不育症的诊疗，中华医学会男科学分会组织制定了《男性?殖相关基因检测专家共识》，《共识》对男性不育相关基因检测适应证、检测?法及后续临床诊疗提出了指导性意?。
本次小编将针对《共识》中性发育异常部分进行解读。
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性发育异常
性发育异常（DisordersofSexDevelopment,DSD）患者主要以外生殖器男性化不足为特征，根据具体发病原因分为：性腺发育不良（性别分化/睾丸发育不良）、性激素合成障碍、雄激素作用异常（如完全和部分雄激素不敏感综合征）、其他如苗勒管永存综合征和单纯性尿道下裂等等。
临床中通常根据患者染色体情况，将性发育异常分为两类：
46,XY性发育异常，包括性腺发育不良
雄激素合成或功能紊乱
苗勒管永存综合征
46,XX性发育异常，包括性腺发育不良
雄激素过多
两性畸形
临床上性腺发育不良、雄激素合成障碍或雄激素作用异常的患者，可能合并表现出同样的疾病表型：男性胎儿在发育过程中因睾酮合成不足或作用障碍，导致阴茎短小、尿道下裂、盲端阴道形成；或女性胎儿在发育过程中因暴露于过多雄激素，引起阴蒂阴茎样增大、大阴唇融合等，导致出生时男女性别难辨的临床表现，称为“两性畸形”，两性畸形的病因、临床表现和治疗均十分复杂。
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性发育异常的遗传学因素
《共识》指出，性发育异常的遗传因素，除了染色体异常之外，基因变异导致的性发育异常，发病率约为1/。这部分患者遗传背景复杂，包括多种基因变异，34%~45%的DSD患者可以明确致病基因。
《共识》当中推荐了28个基因用于性发育异常的临床检测（详见下表）。
性别决定基因
染色体上决定生物个体性别发育的DNA序列称为“性别决定基因”，男性染色体核型正常为46,XY，在Y染色体短臂上含有男性性别决定基因SRY。
SRY基因主要功能为推动性别分化，胚胎原始性腺分化为睾丸，若睾丸能正常的合成和分泌睾酮，同时体内5α还原酶（相关基因SRD5A2）活性正常，能将部分睾酮转化成双氢睾酮（如下图1），且雄激素受体功能正常，则胚胎分化为正常的男性。
图1.激素合成通路及相关基因
SRY基因通过激活下游性别决定区Y框蛋白9(Sex-determiningRegionYBoxProtein9，SOX9)基因表达启动睾丸组织的分化，SOX9基因决定前支持细胞的分化方向，包括Sertoli细胞(支持细胞)和精曲小管的形成。转录因子NR5A1、WT1与GATA4等可协同促进睾丸Sertoli细胞的前体细胞SRY基因表达增加（如下图2），最终促使睾丸发育。
图2性腺分化通路及相关基因
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NGS技术提升临床诊断能力
以往临床对于DSD患者，主要是依据其临床表型和生化结果选定候选基因，采用Sanger测序的方法进行诊断，不仅费时费力，而且诊断率低，特别是46,XYDSD患者，诊断率仅为20%左右。
随着男性不育遗传学研究进展和二代测序技术（NGS）广泛应用于临床科研，越来越多的性发育异常相关基因被发现，临床中基因变异导致的性发育异常疾病得以准确诊断。
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基因检测协助临床性发育异常诊疗
根据《共识》，与SRY激活和表达相关的基因中，目前有11个可用于临床性发育异常的遗传诊断。其中NR5A1基因变异是46,XYDSD较为常见的病因，约占10%~20%；尿道下裂作为性发育异常的严重临床表现，约50%患者能检出SRD5A2或AR基因变异。
不同基因变异导致的性发育异常，其治疗方式和预后差异较大，例如SRD5A2基因变异可导致睾酮转化双氢睾酮障碍，该类患者可通过雄激素替代、外用双氢睾酮等方式治疗。AR基因变异则通常提示激素替代治疗预后差或无效。
因此通过基因检测，可帮助临床明确遗传学病因，从而采取更有效的治疗方式。
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小结
《共识》对于性发育异常基因检测的指导要点归纳如下：
1.对于临床现有检测手段无法明确病因的性发育异常患者，推荐进行NGS测序进行基因检测以明确病因；2.不同基因变异导致的性发育异常的治疗方式和预后差异较大，应尽早明确性发育异常是否由基因变异导致及具体的基因变异情况，为后续诊疗提供指导。往期回顾
《男性?殖相关基因检测专家共识》解读(概要篇)
《男性生殖相关基因检测专家共识》解读（畸形精子症篇）
《男性生殖相关基因检测专家共识》解读（梗阻性无精子症篇）
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