翻译/总结：吕敏校对：席绍松
摘要
综述目的
有关ICU急性肾损伤（AKI）的最佳肾脏替代治疗（RRT）时机选择问题经常引发争议。早期策略具有生物学上的合理性，即使是在没有紧急指征的情况下；然而，延迟策略可以防止一些患者接受RRT，并避免出现与RRT相关的并发症。
最新发现
先前评估RRT启动的最佳时间的研究发现了相互矛盾的结果，导致临床实践发生变化。最近的多国试验--急性肾损伤标准与加速启动肾脏替代治疗（STARRT-AKI）发现，与标准RRT启动策略相比，加速启动策略对严重AKI危重患者没有生存益处，且RRT依赖风险更高。近40%分配到标准策略组的患者没有接受RRT。肾损伤-2（AKIKI-2）试验中的人工肾启动进一步评估了RRT启动的延迟策略。更延迟的策略不会增加无RRT天数，并且与更高的死亡风险相关。
结论
AKI危重患者早期优先启动RRT并不能带来明显的临床益处。然而，长时间的延迟启动RRT可能也是有害的。
正文：
引言
AKI是重症医师、肾病学家和其他危重患者护理人员常见且具有挑战性的临床问题。大量证据证明，与未患AKI的危重患者相比，AKI预示着包括发生或恶化的慢性肾病（CKD）、终末期肾病（ESKD）和透析依赖在内的更大不良后果风险。根据共识定义，这些AKI危重患者中有很大一部分是急性肾脏替代治疗（RRT）的适宜人选。这对于预示着AKI引起的药物顽固性毒性、代谢或体液相关并发症的高风险患者尤其明显。10%-15%的AKI危重患者使用了RRT，其趋势表明RRT的使用率在增加；然而，在年新冠肺炎大流行期间的最新数据显示RRT使用率明显更高，在选定系列中超过25-30%。
在ICU中，RRT的使用有特定的目的：实现体液、电解质、酸碱平衡；实现毒性/代谢的溶质平衡；促进生命支持干预（如营养、药物、输液）；以及减轻AKI引起的严重并发症（如高钾血症、肺水肿）的危险。进一步考虑的因素包括肾-器官相互作用在危重疾病中的潜在重要作用，因为AKI可能会导致并加剧远处器官功能（如肾-肺、肾-心、肾-脑、肾-肝）的负面后遗症。
在这种背景下，RRT理论上可以作为支持多器官的更广泛的平台，潜在地缓解因AKI而可能加剧的非肾器官功能障碍，并有助于促进其他器官的脱机支持（例如，有创机械通气）。同时，RRT是一种有创器官支持措施，使用专用中心静脉导管会出现公认的并发症（例如，血流感染）和与治疗相关的并发症（例如，血流动力学不稳定、电解质异常、肾功能无法恢复、微量营养素耗竭）（表1）。
临床医生的困境：何时启动
对于AKI的内科难治性并发症（如高钾血症、酸血症、液体过载）的危重患者是否需要立即启动RRT，没有争议（表2）。然而，临床医生长期以来一直在努力解决在没有紧急适应症的严重AKI情况下何时开始RRT的难题。在AKI危重患者中，这些RRT“紧急”适应症的发生率在临床实践中可能不太常见，并且在很大程度上可以避免。然而，RRT通常是在没有这些适应症的情况下开始的。其他考虑因素（如疾病敏锐度、非肾器官功能障碍的趋势以及医务人员对益处的认知）可能会影响RRT启动时间的临床决策。
长期以来，为了更好地指导临床实践和床边护理，这一难题一直是研究的重点。最近关于急性肾损伤争议的KDIGO会议强调了在AKI危重患者（特别是没有AKI药物难治性并发症的患者）启动RRT的最佳时机方面存在的不确定性。这份共识文件提出，当AKI发作期间患者的代谢和液体“需求”超过其肾脏的“容量”时，可以考虑启动RRT，这样并发症将不可避免。然而，仍然没有可靠的、有效的或广泛可用的工具来简单地量化这种肾脏的“供需”关系。该文件进一步建议，启动RRT的决策应该由患者和家属共同商议完成，包括对患者生存可能性、肾脏恢复潜力、患者特异性RRT风险和患者偏好的全面讨论（图1）。
我们如何定义时机？
在RRT启动的背景下，关于“时机”的定义几乎没有共识。事实上，研究已经对“早期”和“延迟”（或“晚期”）RRT启动使用了广泛的任意定义。各种定义都使用了生理参数（如尿量、液体负荷）、实验室指标（如血清肌酐、尿素、pH值、血清钾）、肾脏应激或损伤标记物（如NGAL、Cys-C、TIMP-2、IGFBP-7）、AKI发病的时间延迟、从住院或ICU入院的时间、AKI临床或生化并发症或常规急诊指征发展的时间。研究还使用标准速尿应激试验（FST）的动态响应来预测肾脏恢复的可能性，并作为RRT启动的触发器。“时机”操作定义的异质性导致了临床实践指南建议和临床医生的不确定性。
现状
在过去的几年中已经发表了几项随机试验，旨在阐述AKI危重患者启动RRT的最佳时机（表3）。除ELAIN试验外，一个规模较小的单中心试验主要集中在术后人群、三个最大的试验（AKIKI、IDEAL-ICU和STARRT-AKI）发现，早期策略与“观察等待”相比，延迟RRT启动策略不会带来生存优势，反而增加了不良事件和长期透析依赖性的风险，并占用更多的临床资源。这些试验的证据支持这样一种观点，即在出现紧急指征之前推迟RRT可以作为一种默认策略。
急性肾损伤的标准肾替代疗法VS加速肾替代疗法（STARRT-AKI）
STARRT-AKI试验是一项跨15个国家和个地区的大型跨国合作试验，在名患有严重AKI（标准与KDIGO阶段2AKI一致）的危重患者中比较了加速（早期）和标准（延迟）RRT启动的策略，这些患者在随机化时没有表现出常规的“紧急”启动RRT的指征。分配到加速策略的患者在完全合格后12小时内开始RRT。标准策略是一种“观察等待”的方法，即除非患者满足预先指定的紧急触发条件之一，否则不鼓励RRT。如果随机化后AKI持续72小时且患者尚未开始RRT，启动或进一步推迟RRT的决定由临床医生自行决定。
在STARRT-AKI中，67%的患者因内科（非手术）原因住进ICU，58%的患者有脓毒症，平均[标准差，SD]SOFA评分为11.7，77%的患者接受机械通气、70%的患者需血管活性药物支持。基线CKD的患病率为44%，高于之前试验的18%。对于被分配到加速策略的患者，97%的患者在中位数[四分位间距，IQR]为6.1小时后开始RRT。而在标准策略中，61.8%的人在中位数[IQR]为31.1[19.0-71.8]小时后开始RRT。对于那些在标准策略中开始RRT的患者，只有66%的人达到了RRT的预定指征，最常见的是低氧血症，临床评估存在容量超负荷（44%）和持续严重的AKI72h。
90天全因死亡率（主要终点）无显著差异（加速组为43.9%，标准组为43.7%；风险比（RR）为1.00；95%可信区间（CI）为0.93-1.09）。在预定亚组（性别、基线估计肾小球滤过率、简化急性生理学评分（SAPSII）、脓毒症、手术状态和地理区域）中，治疗效果也没有明显的异质性。STARRT-AKI的一个关键发现是，与标准策略相比，加速治疗组90天时幸存者的透析依赖率更高（10.4%vs6.0%；RR1.74；95%可信区间1.24–2.43）。虽然导致这种风险的具体机制尚不明确，但一个合理的解释可能与透析内低血压事件导致的“透析诱导的肾损伤”有关，该事件会进一步影响肾脏修复。与标准策略相比，采用加速策略的患者发生不良事件的频率更高（23.0%vs16.5%；RR1.40；95%CI1.21–1.62），主要是由于低血压和低磷血症发作次数更多。与标准策略相比，其他次要终点无显著差异，但加速策略中的其他终点在90天时显示出更高的再住院率（20.9%vs17.0%；RR1.23；95%CI1.02–1.49）。目前尚不清楚再住院率较高是否与透析的持续需要有关。
尽管STARRT-AKI明确表明先发制人的RRT启动不会带来任何临床益处，但在试验的标准组中，RRT启动的延迟相对较小，大多数患者在满足试验资格后1.5天内开始。当AKI持续存在且没有出现紧急指征时，在更长时间内坚持“观察等待”理念的相对好处和风险仍不清楚。
AKIKI-2试验是在法国39个ICU中进行的一项比较严重AKI危重患者RRT启动的两种策略的随机试验。与初始AKIKI试验的资格相似，患者必须满足第3阶段AKI的标准，并接受机械通气和/或血管升压药支持。AKIKI-2试验的资格进一步规定了AKI的长期病程定义--为少尿72h和/或血清尿素在40到50mmol/l之间。在满足这些资格标准后，患者被随机分配（1:1比例）到“延迟策略”开始RRT（这与AKIKI的延迟策略一致），RRT在随机化后12小时内开始，或“更延迟的策略”，定义为进一步推迟RRT，直到出现紧急指征（即高钾血症、代谢性酸中毒和肺水肿）或当血清尿素超过50mmol/l时。主要结果是“存活天数和无RRT的天数”的组合，条件是患者至少连续三天存活和无RRT。停止RRT前死亡的或在28天后仍然依赖RRT的患者被定义为无零RRT天数。当每日排尿量超过毫升/24小时时，建议停用RRT;当排尿量恢复到毫升/24小时，血清肌酐自然下降时，强烈建议停用RRT。
AKIKI-2随机抽取了例患者。平均年龄为65岁，其中三分之一是女性，76%接受机械通气，79%接受血管活性药物支持。灵敏度和多器官功能障碍显著，平均SAPSII评分为70分，SOFA评分为11分。主要终点——无RRT天数在两种策略之间没有差异（延迟组为12[0-25]天，而延迟组为10[0-24]天，P?0.93）。在延迟组中，几乎所有患者在随机分组的中位数为3小时时接受RRT，而在更延迟组中，79%的患者在随机分组的中位数为33小时时开始RRT。次要终点（包括无呼吸机和血管活性天数、ICU和住院时间以及肾脏恢复）也没有显著差异。然而，一项预定的调整分析发现，与延迟策略相比，更延迟策略与增加死亡风险相关（调整后的风险比[HR]1.65；95%可信区间1.09–2.50）。
AKIKI-2设计直观地假设，更延迟策略将增加无RRT天数。然而，尽管接受RRT的患者较少，但无RRT的天数并没有增加，这可能是因为死亡风险较高。更延迟策略中的过高死亡率可能是由于长期未经治疗的AKI（如氮质血症、药物毒性）、过度的非肾器官功能障碍（如谵妄）和危重疾病恢复障碍的影响。同样合理的是，AKIKI-2试验由于相对较小，易受偶然发现和偏差的影响，例如，这两种策略在停止维持生命支持治疗方面的差异（更延迟组为32%，延迟组为27%）。
AKIKI-2试验是一项重要的贡献，它强调了需要强有力的、经过验证的工具来区分最有可能从启动RRT中获益的严重AKI患者和可以安全避免RRT的患者。此类工具可能包括但不限于人工智能/机器学习（AI/ML）的临床预测，通过AKI亚表型特征的预测富集、肾功能和储备的动态测试（例如，速尿应激测试）以及用于预测持续严重AKI的新兴诊断试验（例如CCL14）。
肾脏替代治疗的应用与COVID19
最近的数据表明，RRT在新冠危重患者中的应用显著高于既往AKI危重患者中的应用。在对54项研究（例患者）的系统回顾中，危重患者AKI和使用RRT的合并患病率分别为46%（95%CI35-57%）和19%（95%CI15-22%）。在来自美国67家医院名危重患者的STOP-COVID研究中，共有20.6%的患者接受了RRT。与接受RRT的严重AKI相关的因素包括男性、高血压、糖尿病、基线CKD、较高的体重指数（BMI）、较高的D-二聚体和较低的PaO2/FiO2指数。在ICNARC病例组合计划数据库的最新报告中，26.7%的第一波COVID19患者接受了RRT；而在第二次浪潮中，这一比例下降到了16.4%。不幸的是，尽管RRT的利用率很高，但没有研究专门
