翻译By孙晓燕、单贺珍、刘迪、蔺舫民
引言
“岁岁年年花相似，年年岁岁人不同”，在人体内细胞会不断地分裂，不断地替换掉原来的细胞。但这种“轮回”也并非永恒，细胞也遵循着生命的守恒定律，分裂一定次数后，分裂过程就会停滞。那究竟是什么控制了细胞的更新换代呢？
年的诺奖宣告：“端粒”这一结构在默默地把控细胞宿命。“蜡炬成灰泪始干”，作为染色体保护罩的端粒消耗殆尽之时，细胞也就走向了衰老。由此，“端粒与衰老的关系”成为了科研界的热门，相关研究成果也纷至沓来。
年1月14日，来自德克萨斯州大学安德森癌症中心的RonaldA.DePinho教授团队在Cell杂志上发表综述文章“Telomeres:history,health,andhallmarksofaging”，全面地阐述了端粒的“来龙去脉”，重点剖析了端粒功能障碍与衰老标志物之间的联系，以及端粒和端粒酶失调在促进衰老、早衰综合征和常见的年龄相关疾病发生中的作用。
通讯作者RonaldA.DePinho教授（图源网络）摘要
世界人口老龄化导致的社会和经济负担日趋加重，衰老机制研究刻不容缓。衰老的标志物由多种分子机制与细胞体系组成，它们之间相互关联，共同促进衰老。作者从端粒生物学出发，介绍了端粒功能障碍如何影响多种衰老标志物的分子生物学过程，进一步加剧衰老相关疾病的发展，如神经退行性疾病和癌症。阐明端粒与衰老标志物间的密切联系，将为发现延缓衰老进程与减少衰老相关疾病的干预手段提供参考和借鉴。
上个世纪以来公共卫生和医学的进步使得全球预期寿命急剧增长。联合国报道称，根据目前的趋势，年将有21亿人超过60岁，而这将伴随着衰老相关疾病发生率的大幅度增高（如阿尔茨海默氏病，心血管疾病和癌症等）。这些疾病的发生率在60岁及以上人群中每隔5年就会翻一番。如果没有找到有效的医疗干预手段，全球将遭受难以承受的慢性病负担，并造成巨大的社会和经济损失。衰老与慢性病之间的联系促使人们对衰老机制和延缓衰老策略进行基础性研究。
衰老是一个不断发展变化的退行性过程，常伴有组织干细胞耗竭、组织炎症、基质改变、细胞衰老和代谢功能障碍等。这些细胞和组织的变化反映了线粒体、蛋白稳态、细胞间通讯、营养感应、表观遗传学和DNA修复等潜在的异常变化，这些异常变化导致了基因组不稳定和损坏，包括端粒功能障碍。随着对各种衰老相关分子机制更深入的了解，人们意识到端粒功能障碍是驱动衰老及其相关疾病的分子通路的诱因或放大剂。
端粒由重复的核苷酸序列组成，形成“帽结构”，发挥维持染色体完整性的作用。人端粒维持相关的基因发生缺陷时，会引起生殖细胞和体细胞的退行性疾病，如先天性角化病、特发性肺纤维化、溃疡性结肠炎等。端粒等位基因功能丢失或可诱导的基因编辑小鼠加快了端粒功能障碍和衰老、早衰综合征、慢性炎症以及退行性疾病等相关性的研究。内源性端粒酶的重新激活可逆转具有端粒功能障碍小鼠的过早衰老。鳉鱼和斑马鱼都是端粒生物学研究的模型，它们的端粒长度与人类相似，而其端粒功能障碍的表型同啮齿类动物模型更相似些。
作者综述了端粒研究的进展和现状，重点介绍了端粒功能障碍与衰老标志物的联系，阐述了端粒和端粒酶在衰老、早衰综合征、年龄相关退行性疾病（如神经退变和癌症）中似乎无所不在的作用，以及端粒与衰老机制之间的密切联系如何助力于延缓衰老和预防衰老相关疾病的干预手段的发展。
端粒和端粒酶研究历史端粒的概念诞生于二十世纪三十年代，当时McClintock和Muller推断玉米和黑腹果蝇的染色体末端存在着独特的结构，并认为这对于防止染色体末端融合至关重要。Muller结合了希腊语telos（意为“结束（end）”）和meros（意为“部分（part）”）创造了端粒（telomere）一词，意为“结束部分（endpart）”（图1）。
年，人们证实了人类胎儿细胞具有有限的复制潜能，只可以复制50到60次，被称为“海夫里克极限”或复制衰老。二十世纪七十年代初，Olovnikov（）和Watson（）由线性DNA复制的不对称现象引入了“末端复制问题”，推测由于末端RNA引物的去除，每次细胞分裂中落后的染色体末端会发生DNA丢失，导致染色体逐渐缩短。
图1端粒研究时间线年，Blackburn和Gall对纤毛原生动物噬热四膜虫的rDNA进行测序，发现了六核苷酸串联重复序列5’-CCCCAA-3’（互补链为：3’-TTGGGG-5’）组成的末端。年，Greider和Blackburn发现了一种能够将DNA重复序列添加到染色体末端，延长端粒长度的新型酶，现在被称为端粒酶。年，Greider和Blackburn又从嗜热假单胞菌中克隆得到了端粒酶的RNA。年，Harley等人发现并证实了端粒磨损与人原代细胞培养过程中的复制衰老平行发生，表明端粒缩短会触发海夫里克极限。通过激活DNA损伤检查点得到过表达TRF2突变形式（TRF2?B?M）的人成纤维细胞。利用此细胞，科研人员在年发现了端粒减损可以诱导永久性细胞周期停滞。
下一个重大突破发生在年，端粒酶被证明是一种作用于3’突出端的核糖核蛋白。随后，人端粒酶逆转录酶（humantelomerasereversetranscriptase,hTERT）和人端粒酶RNA组分（humantelomeraseRNA
